Comutatorul inflamației: de ce omega-3 singur nu este suficient și ce rol joacă intestinul?
Suntem obișnuiți să vedem inflamația ca pe un dușman cu care trebuie să luptăm. În realitate, inflamația acută este un mecanism de protecție esențial pentru supraviețuirea noastră. Este un semnal de alarmă la care celulele imunitare răspund distrugând infecția și „făcând ordine" în țesuturile lezate.
Totuși, acest proces are și o latură negativă: dacă inflamația nu se stinge la timp, salvatorii se transformă în piromani, iar inflamația devine baza fiziopatologică a multor boli cronice: ateroscleroză, obezitate, diabet de tip 2 și alte boli metabolice, neurodegenerative și chiar tumorale.
Multă vreme, cercetătorii s-au concentrat pe studierea modului în care se declanșează inflamația și cum poate fi suprimată. Totuși, în ultimele decenii a avut loc o adevărată descoperire științifică, legată de o nouă înțelegere a încetării (rezolvării) inflamației nu ca o suprimare pasivă, ci ca un proces activ și complex organizat, controlat de molecule speciale: mediatorii specializați ai rezolvării (vezi mai jos). Au fost descoperite și descrise o nouă clasă de molecule care reglează procesul de rezolvare a inflamației. Aceste molecule au fost numite ulterior mediatori specializați ai rezolvării – în engl. Specialized Pro-Resolving Mediators (SPM). Printre ele se numără compuși precum rezolvinele, protectinele și maresinele. SPM nu sunt doar substanțe „antiinflamatorii" care suprimă inflamația și imunitatea: acțiunea lor este mult mai fină și mai complexă. S-a demonstrat că SPM:
- opresc pătrunderea de noi celule imunitare (neutrofile) în focarul inflamației;
- accelerează „curățarea" (fagocitoza), dând astfel ordin macrofagelor (celule fagocitare) să absoarbă mai activ celulele și bacteriile moarte;
- ameliorează durerea, dar, spre deosebire de medicamentele antiinflamatorii clasice, SPM fac acest lucru fără a suprima imunitatea, ci normalizând starea țesutului inflamat (vezi Figura 1).
Figura 1. Inflamația acută și rezultatul ei ideal: vindecarea completă. Trecerea de la sinteza mediatorilor inflamatori (prostaglandine, leucotriene) la SPM inițiază dispariția activă a inflamației. Sunt prezentate etapele inflamației acute: umflarea, infiltrarea cu leucocite polimorfonucleare (PMN), atragerea monocitelor-macrofage în exsudatul inflamator. Scăderea numărului de PMN coincide cu apariția SPM în exsudat: biosinteza lipoxinelor, rezolvinelor, protectinelor și maresinelor în timpul reabsorbției exsudatului [adaptat după Serhan CN, 2018].
Astfel, la un anumit moment, organismul inițiază producția de molecule reglatoare (SPM) care „sting" inflamația activă, prevenind forma ei cronică și lezarea excesivă a celulelor și țesuturilor, și „activează" procesele de curățare și reînnoire a acestora.
Mediatorii specializați ai rezolvării (SPM): ce sunt și de ce sunt necesari organismului
SPM se formează printr-o serie de intermediari din acizii grași polinesaturați omega-3 (AGPN), eicosapentaenoic (EPA) și docosahexaenoic (DHA), cu ajutorul unor enzime speciale (lipoxigenaze și ciclooxigenaze), declanșând astfel programul de rezolvare a inflamației (vezi Figura 2).
SPM sunt molecule de semnalizare speciale care dau ordinul: „Inflamația s-a terminat, este timpul să vindecăm rana și să readucem totul la normal".
La ce mai sunt necesare SPM:
- Împiedică reacția inflamatorie de protecție să lezeze țesuturile și organele. De exemplu, în ateroscleroză, SPM „liniștesc" macrofagele din peretele vasului, le împiedică să se transforme în „celule spumoase" care înfundă arterele și ajută la eliminarea celulelor deja moarte din plăcile aterosclerotice.
- Ajută țesuturile să se regenereze: stimulează creșterea de noi vase și regenerarea, dar fără cicatrici excesive.
- SPM previn dezvoltarea durerii cronice, pentru că inflamația cronică este un foc tăcut pe care SPM ajută să-l stingă și readuc țesuturile la o stare sănătoasă.
Figura 2. Reprezentarea schematică a formării diferitelor clase de SPM din AGPN omega-3: rezolvine (RvE1, RvD1, RvD2, RvD3), protectine (PD1), maresine (Mar1) și unii intermediari (18-HEPE, 12-HEPE) [adaptat după Carracedo M și colab., 2019].
Să analizăm răspunsul inflamator și rolul SPM în rezolvarea lui cu un exemplu din viața reală: o țeavă spartă în perete (vezi tabelul cu imagini de mai jos).
De ce acizii grași omega-3 nu funcționează întotdeauna așa cum ne-am aștepta
Aici ajungem la un paradox important. Se spune adesea că acizii grași omega-3 sunt benefici pentru că reduc inflamația, dar există un detaliu: ei înșiși nu sunt substanțe active care pot influența direct inflamația, ci precursorii acesteia. În corpul nostru, sub influența unor enzime, lipoxigenazele și ciclooxigenazele, omega-3 se transformă în SPM, mediatori specializați care reduc inflamația (vezi Figura 2).
- Rezolvinele din seria E (RvE1) se obțin din EPA.
- Rezolvinele din seria D (RvD1-3), protectinele (PD1) și maresinele (Mar1) se obțin din DHA.
Și aici apare același detaliu: pentru ca omega-3 să funcționeze, aceste căi metabolice trebuie să fie în ordine și să funcționeze normal. Iar dacă o persoană are inflamație cronică, tulburări metabolice, lipsa anumitor vitamine sau enzime, tulburări genetice; dacă ia anumite medicamente, de exemplu ibuprofen; sau dacă este o persoană în vârstă, este posibil ca enzimele lipoxigenază și ciclooxigenază să nu funcționeze corect. În acest caz, poți consuma ulei de pește chiar și cu paharul, dar el nu va produce o cantitate suficientă de SPM. În plus, acizii grași omega-3 se pot metaboliza într-un mod mai puțin sănătos și se pot transforma în molecule cu activitate proinflamatorie. Prin urmare, omega-3 nu funcționează la capacitate maximă la multe persoane, nu pentru că ar fi de calitate slabă sau insuficienți, ci pentru că transformarea lor în SPM funcționale este perturbată. Drept urmare, suplimentele oferă materia primă (omega-3), dar nu și SPM activi gata formați, iar eficacitatea suplimentelor este nesemnificativă, mai ales în cazul unui conținut ridicat de omega-6 în alimentație.
Microbiomul și inflamația: legătura invizibilă
Microbiomul intestinal joacă un rol fundamental în menținerea sănătății, influențând metabolismul și reglând sistemul imunitar. Microorganismele din intestin produc substanțe biologic active care pot proteja organismul, dar care, în anumite condiții, pot duce la dezvoltarea unor boli. Dar ce se întâmplă atunci când echilibrul fin este perturbat și cum se leagă acest lucru de inflamație?
Într-o stare sănătoasă, microbiomul ajută la digerarea alimentelor, sintetizează vitamine și susține integritatea barierei intestinale, împiedicând pătrunderea substanțelor străine în fluxul sanguin. Totuși, sub influența unei alimentații necorespunzătoare, a stresului sau a antibioticelor, se poate dezvolta disbioza, o perturbare cantitativă și calitativă a compoziției microbiomului și a funcției sale.
De exemplu, în disbioză pot dispărea unele bacterii benefice care produc butirat, un acid gras cu lanț scurt cu efect antiinflamator, necesar pentru hrănirea și înmulțirea celulelor mucoasei intestinale, iar locul lor va fi luat de microorganisme potențial patogene. Apare o permeabilitate crescută a peretelui intestinal, ca urmare a căreia toxinele bacteriene, precum lipopolizaharidele, încep să pătrundă în sânge și provoacă endotoxemie metabolică, o stare de inflamație sistemică lentă și cronică, care pe termen lung poate fi legată de dezvoltarea diverselor boli, de exemplu obezitatea, diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și altele.
Acizii grași polinesaturați omega-3 (EPA și DHA) sunt cunoscuți de multă vreme pentru proprietățile lor antiinflamatorii. Totuși, cercetările actuale dezvăluie un nivel nou și mai profund al interacțiunii lor cu corpul. Se dovedește că, pentru a obține aceste efecte, este necesară transformarea omega-3 în SPM, ceea ce, la rândul său, ajută corpul nu doar să suprime inflamația, ci să o rezolve activ și să declanșeze vindecarea țesutului.
Microbiomul intestinal joacă un rol important în transformarea omega-3 în SPM. Cercetările au arătat că unele bacterii intestinale pot participa direct la o astfel de transformare. De exemplu, tulpina Bacillus megaterium DSM 32963 produce o enzimă care metabolizează omega-3 din alimentație direct în lumenul intestinal, formând SPM (vezi Figura 3). Aceste date au fost confirmate și în studii clinice cu voluntari sănătoși, iar această descoperire demonstrează că eficacitatea acizilor grași omega-3 depinde nu doar de calitatea și cantitatea lor din alimentație, ci și de capacitatea microbiotei noastre de a-i procesa corect.
În disbioză, acest sistem cedează. Compoziția alterată a microbiomului își pierde capacitatea de a produce eficient SPM din omega-3. Drept urmare, inflamația cauzată sau favorizată de creșterea permeabilității intestinale nu încetează în mod natural. Se creează un cerc vicios: disbioza provoacă inflamație, iar inflamația cronică agravează disbioza.
Figura 3. Este prezentată schematic transformarea omega-3 (EPA, DHA) în SPM (rezolvine E și D, protectine, maresine) prin acțiunea enzimelor microorganismului Bacillus megaterium DSM 32963 [adaptat după materialele Evonik Industries AG].
Prin urmare, un microbiom sănătos este esențial pentru echilibrul sistemic al întregului organism. Bacteriile intestinale protejează sistemul nostru imunitar, iar capacitatea lor de a transforma acizii grași omega-3 în mediatori puternici de rezolvare a inflamației (SPM) susține echilibrul imunitar al corpului și deschide noi orizonturi de cercetare pentru pacienții cu boli inflamatorii cronice. Dar vom vorbi mai mult despre acest lucru în articolele următoare.
Concluzie
Inflamația nu este doar un simptom care trebuie suprimat. Este un dans complex în care sunt importante atât semnalele de început, cât și cele de sfârșit ale procesului. Știința actuală arată că cheia sănătății și a longevității nu este atât suprimarea inflamației, cât susținerea activă a mecanismelor ei de rezolvare. Pentru manifestarea deplină a efectelor omega-3 este necesară capacitatea organismului de a-i transforma în SPM, lucru care depinde direct de stilul de viață și, în mare măsură, de activitatea microbiomului nostru intestinal.
